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常見病理學診斷中數字圖像分析的運用
發布時間:2020-06-01

  摘    要: 隨著全載玻片成像掃描技術的發展,數字圖像分析(digital image analysis,DIA)在病理診斷領域的應用范圍不斷擴大。本文主要介紹數字圖像分析在組織病理診斷、細胞病理診斷、免疫組織化學染色結果判讀中的應用,并討論其在病理診斷中存在的問題與挑戰。

  關鍵詞: 數字圖像分析; 組織病理診斷; 細胞病理診斷; 免疫組織化學; 腫瘤病理;

  Abstract: With the development of whole slide imaging and scanning technology, the application of digital image analysis(DIA) in the field of pathological diagnosis is expanding. This article mainly introduces the application of digital image analysis in histopathological diagnosis, cytopathological diagnosis and immunohistochemical staining results interpretation, and discusses the problems and challenges existing in these fields.

  Keyword: digital image analysis; histopathological diagnosis; cytopathological diagnosis; immunohistochemistry; tumor pathology;

  人工智能是應用計算機的軟硬件來模擬人類智慧行為的高新技術,近年來迅猛發展,被應用于工業、農業、國防和醫學等領域[1,2]。數字圖像分析(digital image analysis,DIA)是人工智能技術在圖像處理領域的應用,是采用圖像分析軟件對拍攝和掃描的數字圖像進行預處理、分割、特征提取和分類以獲取數據信息的技術,在醫學領域顯示出強大的優勢和生命力[3]。例如,基于數字X線圖像的DIA軟件可完成病灶分割、測量、特征分析、良惡性判斷及出具結構化報告[4,5];基于CT掃描圖像的DIA軟件可早期快速定位疑似病灶,提高早診率,減少漏診率[6];基于MRI影像的DIA軟件能完成疾病診斷、預后分析及療效檢測[7,8,9];基于全載玻片成像掃描技術的DIA軟件可以提高病理診斷的準確性和效率[10]。本文就DIA在組織病理診斷、細胞病理診斷、免疫組織化學染色結果判讀中的應用做一綜述。
 

常見病理學診斷中數字圖像分析的運用
 

  1、 DIA在組織病理學診斷中的應用

  組織病理學診斷是指病理醫生在顯微鏡下觀察和分析病理切片的組織病理學特征,判斷病變類型和病變階段,作出病理診斷,進而指導患者的治療的技術。傳統病理診斷方法易受病理醫生個體經驗水平,主觀分析能力的影響,尤其在量化指標方面存在局限性。DIA通過計算機軟件檢測和量化細胞形態、細胞核與細胞質面積、間質成分、血管壁厚度、血管密度及腔體面積等,計算出不同成分的比例及分布,在腺體分割、組織學分型和預測患者的生存和預后等方面應用效果良好,可以彌補傳統病理組織學診斷的不足。

  異常腺體結構(篩狀結構腺體、銳角形腺體)及腺性結構消失對于診斷結直腸癌具有重要參考價值,故定量檢測腺體的形態和結構至關重要[11]。DIA可通過卷積神經網絡對結直腸癌中的腫瘤性腺體結構進行分割,該網絡通過識別、提取、量化腺體特征,先進行有無腺體的分類,再利用分割算法分割出單個腺體,從而生成標準化的腺體圖,克服了顯微鏡下切片厚度、均勻度、染色程度等組織圖像異質性的影響[12,13]。

  近年來,有學者指出DIA能夠自動對肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結直腸癌等組織圖像進行組織學分型[14,15,16,17]。如Teramoto等[18]使用60 000例肺癌的樣本圖像訓練基于深度卷積神經網絡的DIA軟件8小時,該軟件對肺癌組織圖像進行旋轉、反轉和過濾處理,并提取核漿比和細胞核大小等特征,對82例腺癌圖像、125例鱗狀細胞癌圖像和91例小細胞癌圖像進行組織學分型;在分型結果中腺癌的正確率為89.0%,鱗癌的正確率60.0%,小細胞癌的正確率為70.3%,總正確率為71.1%。相比傳統肺癌分類方法,DIA具有操作簡便、自動化和標準化等特點。并且DIA在乳腺癌、前列腺癌等組織學分型中的準確率更是達到了90%[15,16]。

  2、 DIA在細胞病理診斷中的應用

  DIA不僅能應用于組織病理診斷,在細胞病理診斷中也顯示出明顯優勢。與組織學注重組織整體結構特征不同,細胞學注重單個細胞核膜、核形、核仁、染色質及胞質等精細分析。目前,這些結果主要由病理醫生根據經驗在顯微鏡下觀察所得,費時費力。隨著液基薄層細胞制片技術的普及,DIA在宮頸細胞學診斷、白細胞分類、異常紅細胞分類等方面取得較好的效果。

  新柏式玻片掃描分析影像系統(Thin Prep Imaging Systen,TIS)是由美國Hologic公司推出的基于DIA的早期宮頸癌篩查系統,2003年獲得美國FDA認證,2009年獲得中國CSFDA認證。T1S能有效提高閱片速度,增加異常細胞檢出率,降低假陰性率,提高敏感性,而不影響特異性。該系統對比陰性細胞形態學特征和細胞核顏色特征等,通過光學細胞選取算法綜合比較分析22個最可疑目標視野中的細胞特征,以識別出腫瘤細胞。研究表明,在4 600例宮頸細胞學篩查中,每小時TIS閱片數約為單純人工閱片的2倍;TIS的異常細胞檢出率比單純人工閱片的檢出率增加了33.40%,其中TIS未明確診斷意義的非典型鱗狀上皮細胞(ASC-US)、非典型鱗狀細胞不排除高度鱗狀上皮內病變(ASC-H)、低度鱗狀上皮內病變(LSIL)、高度鱗狀上皮內病變(HSIL)陽性檢出率比人工閱片分別增加了9.40%、58.33%、30.77%、56.00%(P<0.05)[19]。與單純人工閱片相比,TIS檢測異常細胞的假陰性率由8.5%下降到0.7%(P<0.01),加強了細胞學診斷質量控制。TIS還能通過完整的雙重篩查程序有效的識別腺細胞病變。

  基于人工神經網絡的CellaVision DM96自動化DIA系統通過定位血細胞、分割細胞圖像、提取細胞特征(如大小、外形、透明度、核漿比等)進行外周血涂片分析,在白細胞分類和異常紅細胞分類等方面有望實現診斷的智能化。在白細胞分類中,DM96與傳統顯微鏡下分類結果的相關性良好(0.72<r2<0.99),相關性的高低取決于細胞種類,例如在中性粒細胞、淋巴細胞和成纖維細胞中的相關性較高(r2>0.90),在嗜酸性粒細胞、單核細胞、嗜堿性粒細胞中相關性較低。在異常紅細胞分類中,DM96對橢圓形、鐮狀、球形、靶形、淚滴狀等異常形態分類結果的準確性在80%以上,對嗜多色紅細胞分類結果的準確性最低[20]。且DM96在網織紅細胞計數中性能良好[21]。

  3、 DIA在免疫組織化學染色結果判讀中的應用

  免疫組織化學(Immunohistochemistry,IHC)染色用于檢測組織中是否存在某種特定的蛋白質,在腫瘤診斷、分期、治療靶點中具有重要價值[22]。在我國,病理醫生通常在顯微鏡下視覺評估或人工計數來進行IHC結果判讀,存在工作復雜、重復性差、準確性不高的問題。目前,DIA已經成功應用于IHC評估,如乳腺癌中Ki67、人表皮生長因子受體-2(HER-2)、雌激素受體(ER)的IHC評估,可給出各個染色強度的細胞數目及百分比等[23,24,25,26]。肺癌及黑色素瘤中pd-l1的IHC評估,可提供標準化的IHC評估指標[27,28]。CD13、CD133等腫瘤干細胞標志物的IHC評估是鑒別腫瘤干細胞的一種新方法[29]。且DIA的IHC評估結果優于視覺評估和人工計數,可能代替傳統IHC評估而增強評估結果的可重復性和準確性[24,30]。

  Ki67是用于評價腫瘤增殖活性的主要指標之一,是細胞核染色。由于陽性細胞核存在雙染色和復染共定位的問題,病理醫生很難在顯微鏡下準確判讀Ki67的著色情況,尤其是著色較淺的細胞。而APERIO計算機核分析軟件(Nuclear V9)中的免疫組織化學核圖像分析算法使用彩色解卷積的技術區分出Ki67的染色深淺并分類:藍色=0(陰性),黃色=1+(弱陽性),橙色=2+(中陽性),紅色=3+(強陽性),陽性細胞自動計數。有學者在127例乳腺癌穿剌標本中使用Nuclear V9進行Ki67IHC評估,軟件判讀Ki67陽性率為(35.1±23.7)%,低于人工閱片Ki67陽性率(36.5±23.6)%,差異有統計學意義(P<0.05),2種方式在Ki67增殖指數分組上差異無統計學意義(P>0.05),一致性較好(Kappa值=0.801),故Nuclear V9判讀Ki67是可行的[23]。

  免疫檢測點抑制劑是近年來腫瘤免疫治療的熱點。免疫檢測點抑制劑是以T淋巴細胞表面及腫瘤細胞表面的特定蛋白分子為靶點的抗體,如抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1抗體已成功應用于臨床[31]。腫瘤細胞的PD-L1表達水平越高,抗PD-1/PD-L1抗體療效越好[32]。因此PD-L1表達水平的標準化評估必不可少。Viktor H等對比了傳統顯微鏡下計數和DIA判讀兩種方法對69例皮膚黑色素瘤的PD-L1表達評估結果,顯微鏡下26例(38.2%)無或僅有局灶性PD-L1表達,21例(30.9%)PD-L1低表達,21例(30.9%)PD-L1高表達。研究發現DIA評估與病理醫生在顯微鏡下對PD-L1的評估有高度的一致性(R=0.97,P<0.0001),并且兩次獨立的DIA評估幾乎達到了完美的重復(R=1,P<0.001)[28]。

  4 、DIA在病理診斷應用中存在的問題

  在病理圖像分析臨床實踐中,仍有一些問題需要解決:1)DIA依然是一個新興事物,尚未普及,需要逐漸接受它,培訓病理醫生正確熟練的使用軟件[33]。2)分析前變量的標準化對定量圖像分析必不可少,然而病理標本收集、處理、固定、切片、染色/標記和數字圖像采集等方面目前仍未標準化[34]。3)嚴謹的實驗設計、持續的質量控制能確保結果的有效性,降低假陰性和假陽性。4)大多數數字掃描儀僅能生成組織切片的2D平面圖像,故分析仍停留在三維組織的二維平面上,未來可以使用連續組織切片,以實現三維重建[35]。5)對于細胞學數字化涂片厚薄不均、細胞重疊、分布散亂等問題,液基薄層制片技術能幫助解決,z軸堆疊掃描可以進一步彌補這些不足,更好的服務于細胞學診斷[36]。6)細胞學診斷中降低漏檢率是DIA探討的問題之一,適當的增加細胞數量可以有效地降低漏檢率,但并不能完全避免。7)在DIA軟件中,病理醫生通常對不同放大倍率的圖像進行研究,然而最具代表性的放大倍率仍存在爭議,有時通過同時輸入高倍率和低倍率圖像來提高準確性。8)目前,冰凍切片DIA的資料較少,原因是適于分析的數字切片少且復雜,因此,這可能將是DIA的另一個應用領域[37]。9)由于腫瘤細胞的異型性,DIA軟件在參數設置上不能考慮到所有細胞的形態,易將腫瘤細胞判讀為正常細胞,將間質細胞判讀為陽性細胞,因此需要病理學家及相關專業人員對計算機軟件及算法進行改進,以提高其準確性。

  5、展望

  可以預期,DIA將會越來越深地進入到病理診斷工作中。病理醫生要勇于嘗試,打破固化思維,善于利用DIA軟件來減輕工作強度與難度。在推廣軟件應用的同時,還應對軟件進行優化和更新,使之能更準確地辨別腫瘤細胞與非腫瘤細胞,避免將淋巴細胞等間質細胞識別為腫瘤細胞,幫助病理醫生做出快速、準確、重復性高的病理診斷。另外,DIA軟件應在IHC結果的評估上發揮更大作用,更好地判定陽性細胞百分比和區分陽性染色強度,為個體化治療方案的選擇提供重要依據。需要強調,DIA客觀評估方法可以弱化醫生診斷的主觀性和不穩定性,但并不能代替他們。在DIA應用于病理診斷中,病理醫生扮演著最重要的角色,是問題的提出者、診斷的參與者、診斷結果的最終判定者。DIA軟件的初篩結果應該與病理醫生的閱片形成互補,輔助病理診斷,以此提高人工診斷效率和準確性。

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